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追求效率制药行业迈向连续加工

    

为了开发和提供足够的药物来治疗不断增长和老龄化的人口,生物制药行业面临着许多挑战。本文讨论了连续处理是否提供了解决方案。

如今,制药行业面临着人口老龄化的挑战。由于财富的增长和更好的药物,发达国家的预期寿命正在增加。自 1970 年以来,德国的平均预期寿命增加了 10 多年1,而在拉丁美洲,这一增长非常显着,自 1960 年以来平均预期寿命增加了近 20 年。2人口寿命延长加上 GDP 上升的后果之一是现在越来越多的患者患有慢性、复杂的疾病,例如心脏病、阿尔茨海默氏症和 II 型糖尿病。在美国,这些是一些最常见的死亡原因,有数百万患者患有这些疾病。3墨西哥糖尿病发病率的增长速度是人口增长率的三倍,几乎 20% 的公共医疗保健支出用于糖尿病。4在日本,平均而言,男性在生命的最后 9 年中至少患有一种严重疾病,而女性在生命的最后 12 年中至少患有一种严重的疾病。5

传送带上的白色圆形药片

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治疗这些患者的费用给医疗保健系统带来压力,而后者又希望制药公司以更低的成本供应药物。在欧洲和日本尤其如此,政府资金限制意味着对药品报销价格的严格限制。6分,美国卫生支出预计由3.5万亿$ 2010和2040年之间增加7在巴西,医疗费用预计在2006年占国内生产总值的百分之七大幅上升至国内生产总值的13%,在2030年8发展中国家,往往焦点更多关于生产负担得起的仿制药,9药品价格也面临压力。2018 年,中国政府的大宗购买力使其能够将 36 种药物的成本降低 44%,以使这些药物获得政府保险。同样,作为世界领先的仿制药供应商,印度鼓励制药公司之间的竞争,这给药价带来了额外压力。10

制药行业正在通过工艺强化来应对这种压力,这一概念可以追溯到 1970 年代。通过近红外光谱仪新技术和新加工技术,目标是缩短时间、降低成本和提高效率。11越来越多地采用的方法是灌注细胞培养,也称为上游连续培养。灌注最初是在 1980 年代开发的,涉及不断从生物反应器中取出细胞培养液,同时添加新鲜培养基。12与补料分批加工相比,灌注产生更高的产品产量,产品的批次间一致性更好。13,14 未来,生物制造的上下游过程将持续进行,自动化程度更高。

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今天的连续处理在哪里?

连续加工在许多行业都很常见,但由于监管问题,制药公司在过去五年中才开始认真对待。目的是通过减少生产批次之间的停机时间来降低生物制造的成本,从而提高生产力。在对生物制药公司高管的一项调查中,大约 20% 的人认为上下游制造的某些方面的改进是该行业一贯关注的问题。9一个完全连续的系统将上游和下游流程无缝集成,以产生恒定的产品流。如果一次只生产少量产品,批次之间的停机时间会减少,制造工厂可以更小,同时最终交付更多的总产品。特别是,设施可以省去用于在处理步骤之间保存培养物和培养基的储罐。灌注加工正变得越来越流行,33.2% 的生物制造商热衷于在未来 12 个月内测试连续灌注。一个优点是细胞培养物可以连续少量地从生物反应器中排出,与传统的分批补料工艺相比,可以进行更小体积的下游加工。此外,灌注培养过程可以持续更长的时间,减少清洁时间,但产品质量也因此保持更加一致。与传统不锈钢生物反应器相比,较小的生产生物反应器通常也可用于灌注培养。这也会通过减少所需的清洁验证负担而产生直接影响。

连续加工:监管和质量挑战

使用传统的生物加工技术,药物批次通常需要 2 到 14 天才能生产。近红外光谱仪连续处理允许在设备更换之前运行更长的时间——有时长达 90 天。这些较长的流程周期给制药公司带来了挑战,例如保持设备的无菌性、满足监管要求和检查产品质量。连续加工的其他挑战之一是确保在较长的加工周期内保持产品质量。其中一部分涉及保持设备的无菌性,这促使制造商转向采用最少人工干预的封闭式自动化系统。五颜六色的试管操作员干预是生物制造过程中最大的潜在污染源和错误源。制造商也正在采用一次性系统,这些系统经过预先消毒以减少清洁验证。一次性系统中使用的一些塑料管和泵设计用于仅持续几个小时的泵送循环,但在连续处理中,系统必须一次承受数百小时的高流速和压力。此外,在实施连续处理时存在广泛的工程挑战。需要考虑的一个方面是多个过程系统,通常由不同的供应商提供并以不同的流速和压力运行,需要以集成方式连接。通过生物反应器和相关集成下游系统的流体流动必须在整个过程中受到仔细控制,这需要更标准化的自动化解决方案和更复杂的流量控制系统。当上游生产力由于连续处理而显着提高时,下游活动必须跟上步伐以避免出现瓶颈。公司还必须降低生物制造过程的风险和潜在中断,例如,由于设施供水中断。他们可能需要额外的预先准备的缓冲液和处理解决方案来保持流程运行,但这需要在生物制造设施内进行额外的存储。更新的技术,例如在线稀释,其中可以在需要时制备和稀释浓缩的储备缓冲液,

满足监管要求也是制造商面临的挑战。尽管美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等监管机构普遍支持先进的近红外光谱仪制造技术,但并没有具体的监管指南来确定用于药品制造的一次性系统的资格。由于监管上的这种差距,一些行业机构向市场提供了最佳实践建议和标准。

然而,近红外光谱仪挑战仍然存在于一次性系统中的无菌性、采样和可提取物/可浸出物方面。特别是,西欧的担忧更大,在最近的 Bioplan 报告中,有 17.1% 的受访者提到“可浸出物和可提取物是一个问题”,而美国的这一比例为 7.1%。9如果材料与药物产品接触时间更长,这种担忧可能会进一步加剧,这可能导致一次性系统在连续加工过程中释放更多的可浸出物。因此,药品制造商有更大的责任确保所使用的一次性成分在整个生产过程中具有生物相容性和可追溯性,并且一次性成分的可提取/可浸出特征针对公司的产品流体进行风险评估溪流。一次性组件的供应商可以在这方面提供帮助,方法是测试他们的产品并向最终用户提供文件以支持他们的风险评估和监管提交。验证产品质量是连续加工过程中要考虑的另一个方面。取样检查产品质量和污染应在过程进行时进行。当发现样品受到污染时,制造商必须隔离受污染的产品并确定污染何时开始。这与标准批处理过程形成对比,其中需要检查的产品数量有限,并且更容易隔离受污染的批次。

从监管的角度来看,FDA 和其他监管机构将批次定义为“生产周期、加工材料的数量、生产的材料数量或生产变化”。他们建议制造商在每次生产运行之前定义批量大小。现有的采样系统也需要纳入一个连续的过程。例如,pH 计和溶解氧 (DO) 探头在使用数小时后可能需要校准。公司必须考虑如何校准探针并以一种既可靠的一次性系统又减少污染的方式采集多个样本。