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近红外光谱仪PLS模型用于预测片剂的API含量

    

在制药行业,废物至少占质量成本的 25%。2004 年,美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了一份指南,以促进过程分析技术 (PAT) 在制药行业的实施。这将允许更好的质量控制 (QC) 和直接在生产线上进行监控。

食品药品监督管理局

FDA 鼓励制造商使用 PAT 框架在药物开发、制造和质量保证方面开发和实施有效和高效的创新方法,包括持续实时质量保证。

通常,在一个批次中随机抽取有限数量的药片进行常规分析。对于几百万片的批次,通常只测试 10 到 30 片。2然后将批次隔离,直到获得 QC 结果,这会产生存储成本并降低公司响应客户要求的灵活性。如果检测到的有缺陷的药片数量高于验收质量水平,批次将被手动分类、返工或完全拒绝和再制造——所有这些都会导致重大的时间和经济损失。

本文介绍了一种自动分拣系统,能够测试每一片药片,而不会对生产线造成瓶颈。

几个 QC 参数可以通过 PAT 进行分析,例如使用多变量模型的近红外光谱 (NIRS)。最初的 NIRS 应用是使用一些平板电脑进行离线测试的。3离线分析显示所研究的片剂浓度与 NIR 预测之间存在良好的相关性,但由于缺乏时间和资源,该方法无法用于制造过程中的过程中片剂监测。

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最近,在线快速技术的发展促进了使用 NIRS 监测制造过程的可能性。在线平板电脑监控已在多篇文章中讨论过。片剂化学成分在压缩4后立即通过 NIRS 测试,速度(6,000 片/小时)比商业生产过程中遇到的速度(60,000-170,000 片/小时)低得多。

本研究介绍了从压片机中取出的每片药片的 NIR 采集工作,以一致的方式实现样品向探头的高速呈现。一部分数据用于校准能够预测每片药片成分的模型。我们在基于视觉的系统中添加了一个 NIR 探针,使化学成分成为分类标准。该系统用于丢弃具有过度或不足效力缺陷的片剂。


材料和方法

设备

Teonys 片剂分选设备(Proditec,法国)用于进行光谱采集。商业版配备彩色线扫描相机,能够根据药片的视觉外观(即识别形状和缺陷)对药片进行分类。即使机器可以达到每小时 300,000 片 5 毫米圆形药片的速度,当两条传送带同时工作时,由于药片形状和粗糙度,这项研究只能达到其容量的 55%。

在这项研究中,在商业 Teonys 系统上安装了在反射模式下工作的 VisioNIR LS 探头(Visiotec,德国)。位于相机下游,当可见光成像系统检测到平板电脑时触发光谱采集。使用 0.5 毫秒的积分时间对每片药片进行一次扫描(单次 NIR 扫描)。

平板电脑

用于测试的片剂成分由不同浓度的布洛芬组成。制备了五种具有不同浓度布洛芬丸剂的混合物 (AE)。赋形剂 1-4 的浓度变化以补偿布洛芬浓度的变化(表 1)。赋形剂 5 保持恒定在 1% w/w。

在压缩过程中,混合物以随机顺序(2、8、18、0 和 15.8% w/w)连续加入,批次之间没有中断,从而形成过渡片。压片速度为 23,000 片/小时。在稳态阶段以 1 分钟的间隔收集片剂,在过渡阶段以 15 秒的间隔收集片剂,持续 4.5 分钟。总共收集了 51,458 片药片。使用 VisioNIR 探针(850-1650nm – 3nm 分辨率)扫描所有过渡相和稳定相片剂。探针以每个光谱 0.5 毫秒的积分时间运行。

对这些药片中的 312 块进行二次采样以校准模型。使用 264nm 的 UV 测定作为参考方法来量化片剂中的真实布洛芬浓度(表 2)。结果表明,五种混合物接近预期的布洛芬浓度,但略有不同,可能是由于实验误差或粉末分离。这些测定值,而不是预期浓度,用于校准 NIR 探针。

化学计量学

校准集 (X cal (312×256)) 由 VisioNIR 系统获取的子样品的 NIR 光谱和测定发现的布洛芬含量响应 y cal (312×1) 组成。验证矩阵 X val (51,458 × 256) 由 VisioNIR 系统获取的所有片剂的 NIR 光谱组成。使用 Unscrambler X 10.4 软件,在 X cal和 y cal之间建立了一个 2 分量偏最小二乘 (PLS) 模型。光谱首先在 1051-1201nm 之间裁剪,并使用 SNV 和二阶导数 Savitzky-Golay 进行预处理。原始光谱和预处理光谱如图 2 所示。图 2b 和 2c 中清楚地显示了布洛芬在 1,130nm 7附近的特征吸收峰。

以下结果根据其 R 2和 RMSE 值进行量化。R 2定义为两个随机变量之间线性关系的强度。它的范围在 [0-1] 之间——值越高表示模型越好。均方根误差 (RMSE) 测量预测响应值和测量响应值之间的差异。以与原始响应值相同的单位表示,它的范围在 [0-∞] 之间 - 较低的值表示更好的模型。这两个指标用于量化模型性能。

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结果和讨论

PLS 模型用于预测片剂的 API 含量。然后通过交叉验证预测用于校准模型的 312 个子采样片剂的布洛芬含量。我们获得了一个 R 2等于 0.93 的交叉验证和 1.85% w/w 布洛芬的 RMSE CV。这些结果反映了通过 UV 参考方法获得的结果(表 2)。

在此之后,预测了所有片剂 (51,458) 的浓度。出于实验原因,在过渡期间(在步骤变化之后)以 100 为批次收集片剂,在稳态生产期间以 380 为批次收集。由于每个批次的时间信息都丢失了,我们在图 3 中显示了每个批次的平均 NIR 结果。这些结果显示了 NIR 预测浓度,其中清楚地显示了四个转变,以响应应用于系统的浓度阶跃变化。此外,这些结果显示了稳态内 NIR 和 UV 测定结果之间的良好一致性:RMSEP 为 2.09% w/w 布洛芬。在 85 分钟的转变过程中浓度的小幅增加与 UV 结果相匹配,

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虽然图 3 显示了布洛芬的平均结果,但对每个单独的药片进行了预测。表 3 列出了在五种稳态中的每一种内预测的单个片剂的最大和最小浓度。

这些结果显示了整个运行过程中片剂与片剂之间的显着差异。这种可变性可能归因于以下几个因素:

平板电脑演示。椭圆形药片在探针上的呈现可能存在差异(图 1)。这是所采用的扫描系统所特有的,并且可以通过优化操作参数和系统几何形状(例如,进料轮的形状)来解决。

近红外扫描。NIR 光谱是从片剂的一部分以反射率获得的。片剂成分中的任何分离都会导致对该片剂成分的估计有偏差。这可以通过更大的光斑尺寸、使用位于药片周围的多个 NIR 探头或通过获取透射 NIR 光来解决。

在 NIR 结果中观察到的片剂与片剂之间的差异可能仅仅是由于片剂实际上存在如此大的个体差异这一事实造成的。这似乎得到了 UV 测定结果中也存在的巨大可变性的支持(表 3)。这一事实清楚地强调了 100% 药片检查的必要性。

结论

本研究证明了使用在线 NIR 光谱监测未包衣片剂中布洛芬浓度变化的概念。成功捕获了低至 2% 布洛芬的含量差异,以及过渡期间的少量布洛芬数量变化。然而,交叉验证和预测的 1.85% 和 2.09% 的 RMSE 表明这种方法的局限性。在区分类似产品的情况下,有必要根据活性成分的类型及其在混合物中的浓度进行初步分析以确定风险。

可以对批次进行 100% 的检验,从而避免公司的时间和金钱损失。这种类型的分析最终可能会添加到当前的视觉或外观检查中。这样做时,可能会识别并丢弃具有表面缺陷和/或不符合规范的 API 内容的产品。