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在医药产品工艺开发中应用 PAT(过程分析技术)

    

因此,医药产品的制造被迫转变为更高效和更优质的生产。自 2003 年 9 月引入 PAT(Process Analytical Technology )过程分析技术 指南以来,即使是监管环境也在推动行业将其制造从检验质量转变为设计质量状态,这导致其他行业的质量改进和成本节约。在质量源于设计的概念中,过程分析技术 (PAT) 是实现最佳制造过程的强大工具。PAT 的主要目标是全面了解制造过程并学习如何控制它们1. 了解流程后,就会出现持续改进(质量和效率)、缩短周期时间、降低成本和 QC 实验室测试更换的机会。在本文中,强生制药研发 (J&J PRD) 在化学工艺开发中实施 PAT 的战略通过案例研究进行了解释和阐明。

战略

理解和控制流程的第一步是使其更加可见。这意味着需要以快速响应时间测量关键化学和物理特性的分析仪。这些分析仪可用于在线(过程中)、在线(过程中旁路)或在线/离线(过程附近/实验室中)测量。在线测量是首选,因为它们提供了整个过程的连续和实时视图。此外,它消除了手动样品处理,因此减少了操作员错误,提高了安全性并保持了样品完整性。J&J PRD 采用四阶段方法为化学和制药过程实施 PAT。

在第一阶段,使用过程分析仪并采集过程中的样品,在实验室中使用传统的分析方法(如液相色谱法、卡尔费休滴定法等)进行分析。在此阶段,过程知识增加,允许优化流程,甚至定义设计空间。对于新产品,这是与实验设计相结合的标准方法,其中还确定了质量属性的关键。对于现有产品,PAT 既可用作解决问题的工具(例如干燥箱),也可用于旧工艺成本过高(例如清洁箱)。在这个阶段,PAT 工具的信号受到过程中样品的实验室分析的挑战。

在第二阶段,优化的过程使用 PAT 工具进行持续监控,而产品或设备则通过使用官方验证的分析方法对最终样品的实验室分析进行发布。在此阶段,评估 PAT 工具的性能和优化过程的稳健性。决定是否将 PAT 应用于更多批次(例如放大、商业批次等)并将其从研发转移到制造。尽管过去制造业要求无需 PAT 的稳健优化流程,但随着他们开始看到 PAT 作为控制工具或监控工具的好处,他们的立场正在发生变化。考虑到研发和制造的批次数量,制造中的PAT具有很大的附加值。

在第三阶段,根据 PAT 工具的信号做出有关产品的决定。因此,PAT 工具指示产品的正确质量,并允许首先完成流程 - 而不是使用固定时间段 - 其次是实时发布。此时,可以认为是QC实验室带入了流程。

第四阶段包括 PAT 的最终目标,即过程的实时控制。这意味着流程由 PAT 信号控制,并且每批都以最有效的方式交付了正确质量的产品。为了实现这一点,需要了解每个工艺参数的影响。在这个阶段,过程验证演变为过程参数的验证,控制整个过程。

实例探究

反应监测

API 的合成包括几个反应、结晶和纯化步骤。在研发过程中,需要开发最佳合成路径——包括产量、步骤数量和成本。应用 PAT 技术,如在线 FT-IR 光谱甚至在线 HPLC,有助于我们获得科学理解,并允许我们在很短的时间内设计出稳健的 API 合成。对于反应(如图 1 所示),反应混合物的在线 FT-IR 光谱立即表明添加两当量的 BF3 不足以完全转化,而添加额外的当量将提供良好的收率。如果不应用 PAT,则只有在反应后,即产物结晶和干燥时,才能获得此信息。PAT 也可用作控制工具。

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 图 1

根据关键程度,PAT 应用程序可用于支持放大、微调测试批次,并可从研发转移到制造,在那里它将用作质量和/或过程控制工具。质量控制允许确定终点和实时释放(第 3 阶段),例如持续验证不需要的中间体或副产品低于规格3。通过过程控制(第 4 阶段),过程使用实时测量进行控制。例如,在溶液冷却结晶过程中,过饱和液体的实时在线 FT-IR 测量允许连续调整冷却温度,并且可以通过聚焦光束反射测量 4,5 进行验证。

离心/过滤过程

API 开发的基本步骤之一是在结晶/沉淀步骤之后进行固/液分离。固/液分离包括离心/过滤步骤,然后是洗涤步骤以从产物饼中除去母液和杂质。大多数情况下,在洗涤步骤中使用历史上增长的固定量的溶剂,但对扩大此过程的了解有限。洗涤步骤通常被认为是质量工艺的关键步骤,因为洗涤步骤不当会导致产品质量低下(受污染)。使用过多的洗涤溶剂总是会导致大量的废物产生,并且还会导致产品损失,从而意味着高昂的成本。PAT 应用于洗涤步骤以确定所需的最佳洗涤溶剂量,

母液和洗涤步骤可涉及水溶液和/或溶剂溶液。使用 pH 探针、电导率探针和 UV 浸入式探针来监控整个洗涤过程。这种组合使我们能够监测酸/碱置换、离子洗涤(盐)、溶剂置换(由于 UV 截止的差异)、产品损失甚至可能的杂质。

例如,制造中 API 的洗涤过程使用 625L 洗涤溶剂。使用 PAT 工具(见图 2)监测洗涤过程表明,当洗涤溶剂的量减少到 250 L 时,可以获得相同的产品质量。

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图 2

烘干

从液相中分离出固体并洗涤后,将所需产品进一步干燥至规格。由于干燥过程可能需要长达数天的时间,因此使用终点(干燥度)检测进行持续监控会对商业制造的能力产生重大影响。在某些情况下,对干燥器中气相和固相的简单温度测量已经足以确定干燥终点。在其他情况下,需要用质谱监测废气以控制干燥过程。

对于喷雾干燥产品,初始后干燥时间设置为 72 小时,这意味着生产现场只能达到所需产能的 80%。在这种特殊情况下,通过在生产现场本身进行几次边界实验,进一步研究了该过程。在这些实验中,在不同时间点采集样品并通过离线气相色谱进行分析,而质谱则提供了关于废气成分的连续和实时视图。尽管质谱干燥曲线不能与气相色谱结果定量相关,但它仍可用于确定干燥过程的终点。质谱仪可用作通过/失败测试,即干燥或不干燥。所以,需要控制应用的 N2 载气流量,并且需要根据最坏情况批次将限值放在质谱干燥曲线上。作为这些实验的结果,干燥时间减少到 48 小时,这导致容量增加 35% 并获得所需的商业容量。基于可以进一步缩短干燥时间的预期,在项目的第二阶段,质谱仪用于商业批次,并在与质谱仪完全相同的时间采集样品 - 并通过实验室分析进行验证表示干燥。第一个结果已经表明,商业批次的干燥时间可以进一步减少到大约 32-34 小时。在这一刻,正在讨论根据质谱结果保持固定(减少)干燥时间或可变干燥时间。在这两种情况下,产品的最终发布都将基于实验室分析。

设备清洗

化工装置中用于开发和生产原料药的设备大多是多用途设备。由于交叉污染可能对患者有害,因此在我们的 API 生产过程中,清洁过程是必要且关键的。化学装置内的清洁过程包括许多手动和/或自动步骤,主要涉及使用溶剂,有时还使用清洁剂。取决于喷球、泵系统或完整的 CIP 系统是否到位,存在不同的清洁概念。喷射球用于单程流、循环流或组合流。没有喷球的设备(大多是旧设备)主要通过溶剂回流和溶剂/清洁剂填充/搅拌步骤进行清洗。在实践中,清洗过程通常基于历史升级过程,缺乏综合科学方法。结果,这些清洁过程非常耗时且昂贵。通过将 PAT 应用于清洁,可以科学地全面了解清洁过程。因此,可以优化和控制这些过程,从而实现更快、更便宜、质量更好、对环境危害更小的过程6。

溶剂的使用禁止使用 TOC 和电导率来监控清洁过程。由于大多数活性药物成分具有很强的紫外吸收,因此选择紫外光谱作为 PAT 工具。使用紫外线,可以监控溶剂和清洁剂步骤。此外,由于某些清洁剂在深紫外线区域具有吸收作用,因此也可以监测清洁剂的去除情况。对于此应用,使用配备有抗日晒纤维的双光束二极管阵列紫外线分析仪。根据清洁概念,这些纤维连接到一个流通池,该流通池放置在清洁流中或在线,或连接到直接插入反应器容器中的浸入式探头。

这些设置允许立即评估参数,如步长(见图 3)、喷雾压力、温度影响、每个喷雾球的喷雾时间、回收时间、浸泡效果、保持时间、回流顺序和时间、搅拌次等。因此,创建了最优化的清洁过程,可应用于清洁验证(即最坏情况的化合物)或常规监测(即所有化合物)。

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图 3

对于实时释放,计算光谱和参考光谱(清洁溶剂)之间的残留量,当残留量达到预设的最低水平时,清洁过程停止。

结论

总的来说,在 J&JPRD 中应用 PAT 可以更深入地了解流程并缩短产品开发时间。引入 PAT 带来了高度的创新,因为应用了新技术,同时以新的方式(在线)应用了现有技术。因此,生成了更多相关数据,并获得了更可靠的工艺优化科学背景。通过立即评估工艺参数对产品的影响,获得了质量改进。这样,不仅可以定义最佳流程,而且可以实现更稳健和灵活的流程。从财务角度来看,由于周期时间、溶剂和废物的减少,应用 PAT 已导致显着的成本降低。通过应用优化的流程,减少周期时间,生产基地的产能有所增加。减少溶剂和废物对环境也有很大的影响,因为需要燃烧或净化的废物更少。