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拉曼光谱在制药中的结晶和合成反应

    

介绍

拉曼光谱 正在成为制药应用中最受欢迎的分析测量工具之一,从原材料验证到药物生产过程监控再到产品质量控制。与红外光谱类似,拉曼光谱由对应于特定于被分析样品的分子振动的峰的波长分布组成(参见图 1B)。化学品,例如药物,可以通过频率识别并通过峰强度进行量化。在实践中,激光聚焦到样品中,非弹性散射辐射(拉曼)被光学收集并导入光谱仪,提供波长分离,检测器将光子能量转换为电信号强度。这种技术的一个吸引人的优点是不需要提取或制备样品,激光可以简单地对准样品进行化学测量,这通常可以在一分钟或更短的时间内完成。

回顾

拉曼光谱的易用性 自 1928 年预测和发现以来,通过无数技术创新使之成为可能[1-3]。第一个重大突破来自于激光器的发展,它提供了更多的光子来产生拉曼散射光子,从而提高了灵敏度 [4]。在 1970 年代中期,阵列探测器开始取代与扫描光谱仪一起使用的光电倍增管 [5]。这些,以及不久之后的二维电荷耦合器件 (CCD) 检测器,将测量时间从几小时缩短到几分钟。这些检测器还允许用 XY 绘图仪替换条形图记录器。在 1980 年代,引入了光纤探头 [6, 7],从而实现了第一次过程测量 [8]。在此期间还引入了采用 1064 nm 激光器的基于干涉仪的系统 [9]。因为很少有化学物质在这个较长的波长上有电子吸收,所以几乎消除了可能掩盖拉曼信号的荧光的产生。这十年也见证了个人计算机的快速发展,它很快成为分析收集到的光谱的重要工具。1990 年代推出了两种新的光学元件,简化了拉曼光谱仪的光学设计。陷波滤波器消除了对大型或多级光谱仪将激发激光瑞利散射与拉曼散射 [10] 进行物理分离的需要,并且锐利的光学截止滤波器允许设计和使用 180° 背向散射单端探头。此外,推出了为电信行业开发的二极管激光器。这些高能效且稳定的激光器迅速取代了传统的大氩气+、Kr +和 Nd:YAG 激光器 [11]。二极管激光器、光学器件、CCD 探测器和笔记本电脑的结合导致了第一个真正的便携式系统,其中 785 nm 激光激发是最受欢迎的 [12]。这些系统的稳定性也允许开发第一个专用处理系统,而尺寸允许开发拉曼显微镜系统 [13]。在本世纪,拉曼光谱仪的小型化继续作为公文包系统 [12、14] 被手持系统 [15、16] 所取代。计算能力还允许将统计应用于大型光谱数据集,并且在过去的 25 年中,化学计量学已成为拉曼光谱分析的重要组成部分 [14, 17]。

光谱仪设计

如上所述,这些技术进步导致了各种光谱仪设计,每种设计都具有对特定应用可能很重要的优势。例如,基于干涉仪的拉曼光谱仪提供高分辨率和不变的 x 轴,以及无荧光光谱。稳定的 x 轴允许在无需持续校准的情况下监测长时间的化学反应,并无需担心模型故障即可执行复杂的化学计量学。基于色散的拉曼光谱仪提供高灵敏度和简单的光学设计。785 nm 激光器的使用允许使用 Si 探测器,这比使用 1064 nm 激光器时所需的 InGaAs 探测器高效得多。增加的灵敏度允许在几秒钟而不是几分钟内测量光谱,而光学设计允许轻型手持光谱仪。最近,几家公司推出了采用 1064 nm 激光器和 InGaAs 阵列探测器的基于色散的拉曼光谱仪。这些光谱仪利用了这两种设计,因为更长的激发实际上消除了荧光干扰,而光学器件允许生产手持系统。

在过去的十年中,拉曼光谱已被广泛应用于制药领域 [18-21]。这些包括优化多晶型(或晶体结构)分析 [22, 23]、新药的合成、通过实时监控反应器、结晶器和混合器获得过程理解 [24-26]、验证原材料 [27] 和保证产品质量[28]。制药公司通常不愿意公布他们的结果,因为这会削弱他们的业务地位,因此这里提供了其中几个应用程序以及两个新兴应用程序(验证产品真实性和产品保质期)的代表性示例。

药物开发

一旦确定了一种潜在的新药,就会开发合成该药的方法。拉曼光谱非常适合监测反应物、中间体和产物浓度,确定各种反应类型(如狄尔斯-阿尔德、费歇尔酯化、格氏和氢化)的途径、动力学、机制、终点和产率。Fischer 酯化用于许多药物的合成,例如苯佐卡因,但该反应更常用作中间步骤,以保护羧酸基团,同时使苯环官能化。作为这个重要的药物反应的一个例子,苯甲酸的酯化被用来生产苯甲酸甲酯(图 1A)。反应物和产物具有独特的光谱,峰位于 780 和 817 cm -1,分别是实时监控的理想选择(图 1B)。使用 0.5W 的 1064 nm 激光激发,使用插入三颈烧瓶的光纤耦合发射探头每 45 秒收集一次光谱。通过将归一化峰强度的变化拟合为时间函数 (dLn/dt),可以轻松确定反应速率、速率常数和产率;在优化反应器温度、催化剂浓度和类型的影响的同时,可用于确定活化能和反应终点,以及优化收率(图 1C)。

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结晶,通常是药物合成的最后一步,用于将药物与溶剂基质分离,使其适合于最终形式的制造。这个过程也必须优化,不仅要最大限度地分离,而且在许多情况下,还要确保形成正确的多晶型物。对于某些药物,存在具有显着不同溶解度的各种多晶型物,影响生物利用度,这是确定剂量时的一个重要考虑因素。工艺条件,如温度、混合速率和浓度,会影响结晶形成动力学,而哪种晶型占主导地位。同样,拉曼光谱非常适合理解和优化工艺条件。事实上,药物合成和结晶通常是在单批反应器中进行的。图2A显示了初始反应物和最终结晶产物(专有)的拉曼光谱。在这种情况下,产物在1150 cm -1处有一个独特的拉曼峰,适用于监测形成,而峰1234 至1240 cm -1的位移可用于监测结晶。尽管可以使用这些光谱变化,但将这些特性与整个拉曼光谱相关联的化学计量学模型允许以高精度和精确度监测合成和结晶过程(绿色迹线,图 2B)。如前所述,FT-拉曼分析仪为需要数小时的反应提供必要的 x 轴稳定性,但是,也可以使用温度控制、温度免疫光学或在基于色散的拉曼分析仪中包含 x 轴参考。

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